Kontroversen in der Reproduktionsmedizin in Europa
Von: Univ. Prof. Dr. Herbert Zech
Institut für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie, Bregenz (A), Meran (I), Niederuzwil-SG (CH), Pilsen (CZ)
Korrespondenzadresse: Univ. Prof. Dr. Herbert Zech
Römerstrasse 2
A-6900 Bregenz
EINLEITUNG
In allen Staaten Europas werden im Rahmen der In vitro Fertilisation Eizellen gewonnen, befruchtet und die entstandenen Embryonen, je nach Gesetzeslage, innerhalb der ersten 6 Tage in den Uterus übertragen.
Aufgrund unterschiedlicher Rechtslagen in Europa sind medizinisch indizierte und wissenschaftlich als klar überlegen anerkannte Techniken in dem einen Staat erlaubt, im anderen verboten, was wiederum bedeutet, dass die Schwangerschaftsraten pro Embryotransfer sehr unterschiedlich sind.
An den Beispielen diverser Rechtssprechungen bezüglich Blastzystenkultur, Prä-Implantations-Diagnostik (PID) und der Eizellspende wird dargelegt, wo diese Unterschiede sind, wie sie sich für die Patienten bezüglich Erfolgsraten, finanzieller und psychischer Belastung auswirken und mit welchen medizinisch – rechtlichen Ratschlägen ein Arzt in der Schweiz, Deutschland und Italien das Paar betreuen kann.
1. Blastozystenkultur:
Der entscheidende Faktor für den Erfolg einer In vitro Fertilisierung (IVF) mit oder ohne Intrazytoplasmischer Spermainjektion (ICSI) ist die Qualität der transferierten Embryonen.
Nur maximal 40% aller befruchteten Eizellen mit 2 Vorkernen (Pronuklei – PN) erreichen das Stadium der expandierten Blastozyste am Tag 5 nach der Follikelpunktion.
Die Beurteilung der Embryoqualität ist nur über die Entwicklungsgeschwindigkeit und die Morphologie der einzelnen Embryonalstadien möglich.
In der Schweiz, Italien und in Deutschland, den Ländern mit den restriktivsten Vorschriften in der Reproduktionsmedizin, dürfen nur maximal 3 ausgewählte Eizellen im Vorkern-Stadium sich zu Embryonen entwickeln und müssen übertragen werden, egal, wie gut oder schlecht deren Entwicklung abgelaufen ist. Eine Kultur über länger als 2 Tage ist sinnlos, da eine Selektion zu keinem Zeitpunkt stattfinden darf.
Die ersten drei Teilungszyklen des frühen Embryos sind abhängig von Signalen, die in der Eizelle gespeichert sind. Am dritten Tag nach der Follikelpunktion befindet sich der Embryo normalerweise im 8-Zell-Stadium, die Energieträger, welche von der Eizelle stammen, nehmen ab, die Produkte der Genom-Aktivierung des Embryos zu.
Die Blastozystenkultur bietet eine exzellente, einfache, nicht invasible Möglichkeit, die besten Embryonen für den Transfer auszuwählen. Damit können möglichst vitale Embryonen mit guter Teilungsgeschwindigkeit transferiert und jene mit Entwicklungsblock rechtzeitig erkannt werden [1].
Dieser Entwicklungsstop kann aufgrund paternaler Effekte (Sperma-Qualität), maternaler Einflüsse (Eizell-Qualität) oder in Folge zytogenetischer Probleme resultieren und scheint mit dem Timing der Aktivierung des embryonalen Genoms und/oder mit der Produktion von toxischen Super-Oxyden und freien Sauerstoff-Radikalen, welche in der In vitro-Kultur auftreten können, einherzugehen.
Im Editorial der deutschen Fachzeitschrift „Reproduktionsmedizin“ schreibt H.W. Michelmann unter: „Der programmierte Misserfolg“ [2].
Die Schwangerschaftsraten pro Embryo-Transfer sind in Deutschland, Italien und in der Schweiz, also jenen Ländern, in welchen jede Auswahl von Embryonen aufgrund morphologischer oder biochemischer Kriterien verboten ist, so unbefriedigend (IVF = 22,6%; ICSI = 23,5%), dass ernsthaft darüber nachgedacht werden muss, ob es noch zu verantworten ist, Kinderwunsch-paare zu behandeln. Diese Frage ist gerechtfertigt, wenn man erst die deutschen, italienischen und schweizerischen Zahlen mit denen des Auslandes vergleicht, wo teilweise Schwangerschafts-raten von 80% und mehr pro Embryotranfer erreicht werden und wenn man sich zweitens vergegenwärtigt, dass Paare bei der ICSI-Behandlung bis zu 10.000 DEM aus eigener Tasche bezahlen müssen, ohne dafür eine optimale Behandlung zu erhalten.
Die Gründe dafür liegen im Fortpflanzungsmedizingesetz (CH, I) und Embryonenschutzgesetz (D) und den entsprechenden gesetzlichen Bestimmungen. Es sind die Vorgaben dieses Gesetzes, welche die Dilemma-Situation der Reproduktionsmedizin in diesen beiden Ländern hervorrufen und den Misserfolg vorprogrammieren! Da die Auswahl der expandierten Blastozysten aus einem Pool sich entwickelnder Embryonen in der Schweiz, Italien und in Deutschland nicht möglich ist, wird man in diesen beiden Ländern auch in der Zukunft mit Schwangerschaftsraten von unter 30% leben müssen!
Beim Transfer von Blastozysten am Tag 5 ist die physiologische Synchronisation zwischen dem Embryo und der uterinen Rezeptivität optimiert. Aufgrund der besseren Qualität der Embryonen kann die Zahl der zu transferierenden Embryonen verringert werden. Neben den Vorteilen der Auswahl der besten Embryonen für den Transfer bietet die Blastozystenkultur auch die Möglichkeit, eine Biopsie an mehreren Zellen im Rahmen der Prä-Implantations-Diagnostik am Tag 3 durchzuführen, um Anomalien zu erkennen und nach weiterer Entwicklung zum Blastozystenstadium einen Transfer von unauffälligen Embryonen vornehmen zu können [3].
Die sogenannte „Dreier-Regel“ in der Schweiz, Italien und in Deutschland besagt: Weiterkultivierung von nur 3 Zygoten, Entstehung von maximal 3 Embryonen und Transfer am Tag 2 oder 3.
Dies bedeutet:
1. Auswahl der Embryonen aus einem Pool und Blastzystenkultur, sowie anschließende Prä-Implantations-Diagnostik und
2. eine signifikante Steigerung der Schwangerschaftsraten (bis Faktor 2) und der Implantationsraten (bis 50% pro Blastozyste) bei Transfer von nur 1-2 Blastozysten ist nicht möglich.
3. Beim Transfer von 1-2 Embryonen im Blastozystenstadium erreicht man Schwangerschaftsraten bis zu 80%, es gibt keine Drillinge wie nach einem Transfer von 3 Embryonen, häufig kann sogar nur 1 Embryo transferiert werden. In der Zukunft wird dies Stand der Technik sein.
4. Reduktion der psychischen Belastung der Patienten durch niedrige Aborts-Raten und Verringerung der erfolglosen Therapie-Zyklen (und damit Kosteneindämmung).
2. Prä-Implantations-Diagnostik (PID):
Die heute verfügbare Methode der PID ermöglicht die Analyse der Pol-Körperchen, von Blastomeren und Trophoplastzellen und kann nicht nur die Schwangerschaftsrate verbessern, sondern in vielen Fällen auch den Schwangerschaftsbruch vermeiden [4].
Das schweizerische und deutsche Fortpflanzungsmedizingesetz erlaubt zwar nicht die Embryo-Biopsie, wohl aber die Pol-Körperchen-Biopsie, d.h. die PID an Eizellen.
Der Hintergrund ist folgender:
Bei der Reifung der Eizelle kommt es zu einer (ungleichen) Teilung, indem die Eizelle als Ganzes erhalten bleibt und jeweils einen Chromosomensatz als Pol-Körper ablöst. Der erste Pol-Körper einer Eizelle enthält den doppelten, der zweite Pol-Körper den einfachen mütterlichen Chromosomensatz. Daran erkennt man, ob die Reifeteilungen korrekt erfolgt sind. Der Vorteil der Pol-Körperchen-Analyse besteht darin, dass die Diagnostik an Eizellen vor der Befruchtung durchgeführt werden kann; es liegt also noch kein Embryo vor. Der Nachteil besteht darin, dass nur Störungen, die von der Mutter ausgehen, erfasst werden. Ist das Erbgut des Vaters belastet, bringt die Pol-Körper-Diagnostik nichts. Ebenso wenig lassen sich Gen-Störungen erkennen, die bei der Kernverschmelzung auftreten.
Chromosomale Aberrationen der Eizellen sind für einen Großteil embryonaler oder fetaler Verluste verantwortlich [5]. Diese Aberrationen lassen sich an den Pol-Körperchen der Eizellen diagnostizieren.
Mit Hilfe der PID an Blastomeren kann auch eine Geschlechtsbestimmung erfolgen, diese ist dann sinnvoll, wenn z.B. geschlechtsgebundene Erbkrankheiten vorliegen. Mit Hilfe molekulargenetischer Analysen (z.B. PCR) können sowohl an Pol-Körperchen, als auch an Blastomeren monogenetische Erkrankungen schon vor dem Embryotransfer erkannt werden.
Das Verbot der PID an Embryonen in CH, I, D und A führt in vielen Fällen dazu, dass betroffene Paare bereits jetzt schon und in Zukunft mit verbesserten und vereinfachten Techniken wahrscheinlich noch häufiger ein Tourismus in das Ausland zunimmt (z.B. Pilsen - CZ - zech@ivf-institut.cz). Die vom Bundesrat (CH) gegen die PID angeführten Argumente, dass die Diagnostik in dieser Phase zu einem Automatismus zwischen einem mutmaßlichen genetischen Schaden und der Verwerfung des ungeborenen Lebens, der in der Pränatal-Diagnostik keine Parallele hat, wird von vielen Leuten als Verbot nicht gerne akzeptiert, zumal das bewusste Abtöten von gesunden Embryonen im Rahmen einer Abtreibung gesetzlich erlaubt ist und auch noch von der Krankenkassa übernommen wird! Die Argumente, dass es sich bei der PID auf einen reinen Test auf Leben und Tod handelt und das im Reagenzglas verfügbare Leben danach beurteilt wird, ob es perfekt ist, mag wohl rhetorisch gut klingen, von Erbkrankheiten betroffene Paare jedoch möchten es nicht gerne verstehen, wenn ihnen die Diagnostik des Embryos vor der Implantation verwehrt wird, eine Abtreibung eines bereits nachgewiesenen Lebens z.B. im dritten Schwangerschaftsmonat erlaubt sein soll!
Die Frage, wann denn das (schützenswerte) Leben beginnt, wird in diesem Zusammenhang völlig unzureichend berücksichtigt, ja nicht einmal andiskutiert!
3. Eizellspende:
Indikationen zur Eizellspende:
1. Prämature Menopause (1% aller Frauen im reproduktiven Lebensalter)
2. Genetische Erkrankungen
3. Autoimmun-Erkrankungen
4. Zustand nach onkologischen Therapien
Laut Fortpflanzungsmedizingesetz ist die Eizellspende strafbar, die Samenspende erlaubt. Diese unterschiedliche, für die Frau diskriminierende Behandlung bleibt unbegründet.
Biologisch gesehen sind Eizelle und Samenzelle gleichwertig. Die Verfügbarkeit von Eizellen ist allerdings ungleich schlechter, zumal pro unstimuliertem Zyklus im Durchschnitt nur eine Eizelle heranreift und diese operativ entnommen werden muss. Stimulationen nur für eine Eizellspende sind mit physischen und psychischen Belastungen behaftet.
Eizellspenden im Rahmen eines sogenannten „Egg-sharings“, wenn also im Rahmen einer In vitro Fertilisierung 2-3 Eizellen einer Frau spendiert werden, welche z.B. aufgrund onkologischer Erkrankungen die Eierstockfunktion verloren hat, wären jedoch auch öffentlich akzeptiert. Das Gesetz verbietet aber auch dieses Vorgehen.
Was in den meisten Ländern Europas, in den USA und in Übersee erlaubt ist, ist durch restriktive Gesetze in der Schweiz, Italien, Österreich und in Deutschland, sowie in Schweden streng verboten. Dies führt, ähnlich wie beim Blastoyzstentransfer und bei der PID bei betroffenen Paaren zu einem Tourismus quer durch Europa (z.B. Pilsen CZ, www.ivf-institut.cz) und nach Übersee.
In Anbetracht der unterschiedlichen Gesetze drängt sich die Frage auf, welches Volk, welche Nation, unter welchen Bedingungen und kulturellen Vorraussetzungen denn ethisch/moralisch besser ist?
Quintessenz
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Nur die Auswahl von Embryonen aus einem größeren Pool befruchteter Eizellen führt zu einer tatsächlichen Verbesserung der Schwangerschaftsraten (Blastozystenkultur).
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Die Aussagekraft der Präimplantations-Diagnostik an Polkörperchen ist deutlich reduziert im Vergleich zur Analyse des Embryos.
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Das Verbot der Eizellspende wird von vielen betroffenen Frauen (z.B. nach Radiatio, Chemotherapie oder nach operativer Entfernung der Eierstöcke im gebärfähigen Alter) als Diskriminierung angesehen.
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Eine Überarbeitung des Schweizer, Deutschen und des Italienischen Fortpflanzungsmedizingesetzes und Anpassung an internationale Erfahrungen wäre angebracht.
Alphabetische Liste der verwendeten Abkürzungen.
ICSI: Intrazytoplasmische Spermainjektion
IVF: In vitro Fertilisierung
PID: Prä-Implantations-Diagnostik
PN: Pro-Nukleus
PCR: Polymerase Chain Reaction
Literatur:
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1.
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Gadner DK, Lane M, Calderane I, Leeton J. Environment of the preimplantation human embryo in vivo: metabolite analysis of oviduct and uterine fluids and metabolism of cumulus cells. Fertil Steril 1996; 65: 349-53.
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2.
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Michelmann HW. Der programmierte Misserfolg: Dilemmasituation der deutschen und schweizerischen Reproduktionsmedizin. Reproduktionsmedizin 2000; 16: 181-2
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3.
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Verlinsky Y, Kuliev A. Preimplantation Genetics. J. Assist. Reprod. Genet. 1998; 15: 215-8
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4
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Viville S, Ray P, Viville B, Handyside A, Gerlinger P. Preiimplantation genetic diagnosis: techniques and results. Med Sci 1996; 12: 1378-1388
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5.
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Baretton GB, Muller M, Wirtz A, Murken J, Arnholdt H. Numerical chromosoal aberrations in abortion tissues: comparison of conventional and interphase cytogenetics in paraffin sections and nuclear suspensions. Pathologe 1998; 19: 120-8
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Kurzes Curriculum vitae:
a. o. Univ. Prof. Dr. Herbert Zech
Geboren 1948 in Vorarlberg (A).Studium in Innsbruck, Promotion 1975, jus-practicandi 1978, Facharzt-Ausbildung an der Uni Graz und Innsbruck 1978-1982, Forschungsaufenthalt in den USA (Uni of Louisville/Kentucky) 1982-1983, Oberarzt Universitäts-Frauenklinik Innsbruck 1983-1985, Institut für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie seit 1985 in Bregenz, Habilitation im Spezialfach Gynäkologie und Geburtshilfe an der Uni Innsbruck 1992, a. o.- Professur 1997, Gründung eines Institutes für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie in Meran/Italien 2001, Gründung eines Institutes für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie im Kanton St. Gallen Januar 2002, Gründung eines Institutes für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie in Pilsen/Tschechien im Jahr 2004.
Alle Institute sind unter anderem auch zertifiziert nach ISO/DIS 9001:2000.
Korrespondenzadresse:
a. o. Univ. Prof. Dr. Herbert Zech
Institut für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie
Römerstrasse 2
A-6900 Bregenz